徐瑞華教授：MRG003榮登2021ESMO，有望成為首個(gè)EGFR靶向ADC，造福晚期實(shí)體瘤患者

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2021年09月17日 09:53

*僅供醫學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

MRG003在I期臨床試驗中療效與安全性俱佳，研究成果亮相2021 ESMO，前景值得期待。

近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）成為腫瘤治療領(lǐng)域的重點(diǎn)研發(fā)方向之一。中山大學(xué)附屬腫瘤醫院徐瑞華教授作為主PI牽頭了樂(lè )普生物靶向EGFR的ADC藥物MRG003在晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗，2021年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO大會(huì )）公布的初步結果顯示，總體客觀(guān)緩解率（ORR）為30%，疾病控制率（DCR）為63%，其中頭頸部鱗癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）患者的ORR分別為40%和44%，DCR分別高達80%和78%。MRG003展現出良好的療效與可控的安全性，借此機會(huì )，“醫學(xué)界”特邀徐瑞華教授就MRG003相關(guān)問(wèn)題接受專(zhuān)訪(fǎng)，并整理如下，以饗讀者。

醫學(xué)界：ADC藥物開(kāi)發(fā)中，靶點(diǎn)選擇是極為關(guān)鍵的一環(huán)，目前實(shí)體瘤領(lǐng)域的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)逐漸多元化，您如何看待以EGFR作為靶點(diǎn)的ADC藥物的開(kāi)發(fā)價(jià)值？

▎徐瑞華教授：近年來(lái)，ADC藥物在實(shí)體瘤領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)十分迅猛。在藥物作用靶點(diǎn)的選擇上，也看到了越來(lái)越多新的嘗試。其中，EGFR信號傳導通路與腫瘤細胞的擴增過(guò)程密切相關(guān)。EGFR的過(guò)度表達及其特異性配體EGF、TGFα等的結合可導致EGFR的異常激活；而活化的EGFR可進(jìn)一步激活、調控多條信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細胞增殖、遷移，并通過(guò)介導VEGF表達促進(jìn)腫瘤血管新生，進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預后等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此，通過(guò)阻斷EGFR介導的信號轉導通路能達到治療腫瘤的效果^[1,2]。

基于上述特點(diǎn)，EGFR在A(yíng)DC藥物研發(fā)領(lǐng)域成為備受青睞的治療靶點(diǎn)。目前，靶向EGFR的ADC藥物主要開(kāi)發(fā)領(lǐng)域包括SCCHN、NPC和非小細胞肺癌（NSCLC）等，這些腫瘤細胞中EGFR陽(yáng)性率分別約為86.5%、82.7%、60.0%，相比正常組織有更高的表達，說(shuō)明EGFR可能成為ADC藥物中極具開(kāi)發(fā)前景的理想靶點(diǎn)^[1]。

醫學(xué)界：您作為主PI牽頭開(kāi)展了MRG003在EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤進(jìn)行的I期臨床試驗，2021ESMO已經(jīng)公布了該I期臨床試驗的階段性成果，請您解讀下相關(guān)研究數據。

▎徐瑞華教授：樂(lè )普生物的這項試驗是針對晚期實(shí)體瘤的開(kāi)放標簽、多中心I期臨床研究^[3]，包括Ia期劑量遞增及Ib期劑量擴展階段。截至2020年12月11日，Ia期臨床試驗已入組22名患者（劑量0.1至2.5 mg/kg），Ib期臨床試驗已入組39名EGFR陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，包括復發(fā)及轉移性SCCHN（13名）、NPC（14名）及結直腸癌（CRC，12名）患者。Ia和Ib期患者的中位年齡分別為 56.5 和 52 歲。既往治療線(xiàn)數的中位數為3線(xiàn)。進(jìn)行該試驗旨在(i)確定最大耐受劑量（MTD）和第二階段推薦劑量（RP2D）；以及(ii)評估MRG003治療晚期實(shí)體瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性及初步療效等。

對于Ib期，確定的RP2D為2.5mg/kg。22名Ia期患者中，18名接受了腫瘤評估，ORR為6%，DCR為33%；39名Ib期患者中，27例可評估療效，其中獲得最佳客觀(guān)緩解（BOR）的患者包括11名達部分緩解（PR，含8名經(jīng)確認患者）和9名達疾病穩定（SD），ORR為30%，DCR為63%。其中，SCCHN患者的ORR為40%，DCR為80%；NPC患者的ORR為44%，DCR為78%。目前，Ib期劑量擴展的入組已完成，正在對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)。本次ESMO大會(huì )公布的初步療效數據令人驚喜。此外，在安全性方面，本試驗中觀(guān)察到的大多數不良事件可通過(guò)劑量調整及對癥治療來(lái)管理，總體而言，患者耐受性良好。

醫學(xué)界：MRG003在療效上的突破，與其獨特的結構和創(chuàng )新作用機制密不可分，作為新一代ADC藥物，請您談?wù)凪RG003的相關(guān)特點(diǎn)。

▎徐瑞華教授：作為一種新型ADC藥物，樂(lè )普生物MRG003能特異性識別并結合腫瘤細胞表面的EGFR，然后通過(guò)EGFR介導的內吞作用而內化至腫瘤細胞中。連接子被溶酶體蛋白酶裂解后，細胞毒有效載荷釋放到細胞質(zhì)中，發(fā)揮抗腫瘤作用。

圖1. MRG003的作用機理

從結構上看，MRG003由人源抗體和MMAE（甲基澳瑞他汀衍生物）通過(guò)可裂解連接子連接而成。體外試驗顯示，MRG003的抗體組分憑借與EGFR的較高結合親和力，促進(jìn)MRG003在腫瘤細胞中的快速內吞。MMAE作為一種強效抗腫瘤毒素，其細胞殺傷力及旁觀(guān)者效應已在多種腫瘤細胞中得到證實(shí)，能有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂過(guò)程并導致腫瘤細胞死亡。MRG003在臨床前及臨床研究中都能呈現出強效的抗腫瘤活性。

醫學(xué)界：目前，全球并無(wú)已上市的EGFR靶向ADC藥物產(chǎn)品，盡管?chē)鴥纫延卸嗉疑锛夹g(shù)公司布局，但僅樂(lè )普生物MRG003進(jìn)入臨床研究階段。據此，請您談?wù)凪RG003的應用前景如何？

▎徐瑞華教授：EGFR在多種腫瘤中過(guò)度表達，已經(jīng)成為多種成功上市的治療藥物（包括單抗及靶向小分子藥物，如EGFR-TKI）的活躍靶標^[4]。MRG003是目前國內處于臨床研究階段的首創(chuàng )的靶向EGFR的ADC藥物，有望填補EGFR靶向藥物及二線(xiàn)及以上全身性治療失敗的EGFR陽(yáng)性晚期或轉移性實(shí)體瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿(mǎn)足的醫療需求，在臨床上具有廣闊應用前景。值得一提的是，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居我國惡性腫瘤首位，EGFR突變又是最常見(jiàn)的突變類(lèi)型之一，傳統EGFR-TKI治療后會(huì )出現不可避免的耐藥性，MRG003能有效地克服EGFR-TKI治療導致的耐藥，很可能為耐藥后的患者提供新的治療選擇，帶來(lái)進(jìn)一步延長(cháng)生存期的希望。

目前正在國內開(kāi)展MRG003單藥用于復發(fā)性或轉移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、膽道癌（BTC）及NPC的II期臨床試驗，并且也已經(jīng)開(kāi)始看到良好的試驗結果，這也給了我們很大的信心繼續開(kāi)展MRG003在其他適應證上的探索研究，以期造福于更多EGFR陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

徐瑞華教授

徐瑞華，醫學(xué)博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫院院長(cháng)、研究所所長(cháng)，華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室主任，教授，博士生導師。

中國抗癌協(xié)會(huì )副理事長(cháng)，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )候任理事長(cháng)，中國抗癌協(xié)會(huì )靶向治療專(zhuān)委會(huì )首屆主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì )化療專(zhuān)委會(huì )候任主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )腸癌專(zhuān)委會(huì )主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學(xué)》主編。

從事腫瘤內科臨床工作30余年，取得突破性成果：1.應用ctDNA甲基化等液體活檢技術(shù)提高了消化系統腫瘤的早診率；2.創(chuàng )建了高效低毒的晚期胃腸腫瘤治療新方案和新體系，成為新的國際標準；3.腫瘤轉移耐藥研究取得突破，創(chuàng )新了腫瘤免疫治療策略及聯(lián)合方案，提高了免疫治療療效。所治療胃腸病患的5年生存率可達國際領(lǐng)先水平，是我國腫瘤內科學(xué)具有重要影響力的學(xué)術(shù)帶頭人之一。以通訊或第一作者在國際頂級期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文199篇，連續入選中國高被引學(xué)者榜單。以第一完成人獲國家科技進(jìn)步二等獎2項及省部級一等獎6項。入選南粵百杰人才培養工程、國家百千萬(wàn)人才工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專(zhuān)家。

參考文獻：

[1]樂(lè )普生物招股說(shuō)明書(shū)

[2]楊雅瓊, 李宗海. 以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展[J]. 中國生物工程雜志, 2012, 32(5):91-91.

[3] Qiu M, Guo Y, Guo W, et al. FIH Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors. 2021 ESMO. Abstract 1834.

[4]王名雪, 李壯林. 靶向表皮生長(cháng)因子受體的抗腫瘤治療研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)研究, 2019(10):584-589.

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