EGFR這個(gè)靶點(diǎn)里，小分子藥物一直占有舉足輕重的地位，然而今年EGFR雙抗的獲批，以及最新EGFR ADC臨床數據的披露，將人們的關(guān)注慢慢向非小分子藥物轉移了。

1. 小分子與抗體之爭 

2. EGFR ADC/雙抗賽道簡(jiǎn)析

3. 臨床進(jìn)展

4. 結語(yǔ)

全球首個(gè)針對EGFR的藥物易瑞沙最早于2002年在日本上市，至今快接近20年了。EGFR是一種跨膜蛋白，按照其所處位置的不同，市面上的藥物主要分為兩大類(lèi)，作用于胞內域的小分子抑制劑，和作用于胞外域的抗體類(lèi)藥物。

圖1 EGFR信號通路（來(lái)源：資料1）

膜受體向來(lái)是抗體類(lèi)藥物的強項，然而對于EGFR藥物來(lái)說(shuō)，過(guò)往所展示的銷(xiāo)售情況并非如此。2020年，第三代EGFR小分子抑制劑奧希替尼的年銷(xiāo)售額似乎比目前在售的所有EGFR抗體類(lèi)藥物年銷(xiāo)售額加起來(lái)都要高，而眾多EGFR單抗里只有“爭議藥物”耐昔妥珠單抗獲批治療大癌種NSCLC。

圖2 部分EGFR在售藥物（來(lái)源：公司年報和FDA label，豐碩創(chuàng )投整理）

安全性方面，這些藥物都會(huì )出現ILD和肺栓塞，奧希替尼與其他抗體藥物不同的是會(huì )出現QTc間期延長(cháng)，而僅在抗體類(lèi)藥物較為常見(jiàn)的包括低鎂血癥（除雙抗）、皮膚毒性、心肺驟停（僅西妥昔單抗和耐昔妥珠單抗）和IRR，另外，FDA批準的EGFR單抗藥物全都有黑框警告。

從癌種獲批方面以及安全性方面，都可以解釋為什么EGFR小分子藥物賣(mài)的比單抗類(lèi)藥物好，似乎將矛頭指向作用于EGFR胞外域的藥物都不能取得很好的臨床價(jià)值。

但是，EGFR雙抗Amivantamab的上市將是扭轉這一局面的轉折點(diǎn)。有效性方面，它屬于第四代EGFR抑制劑，能夠治療外顯子20插入突變。安全性方面，它的注意事項里沒(méi)有單抗類(lèi)藥物低鎂血癥和心肺驟停等不良反應，給針對EGFR胞外域的藥物開(kāi)發(fā)打了一針“強心劑”。

目前針對EGFR的ADC/雙抗臨床在研藥物大約有12款，除了Rakuten、樂(lè )普生物旗下的美雅珂公司和Sutro/默克為ADC外，其余全是雙抗。

圖3 EGFR臨床在研藥物（來(lái)源：clinicaltrials和CDE，豐碩創(chuàng )投整理）

雙抗里面，根據另一個(gè)靶點(diǎn)的不同分為3類(lèi)，一類(lèi)是同一細胞不同靶點(diǎn)，如cMET，一類(lèi)是T/NK細胞銜接器，如CD16A/CD28/CD3,一類(lèi)是捕捉細胞因子，如TGFβ。

圖4 部分EGFR雙抗結構示意圖（來(lái)源：公開(kāi)資料，豐碩創(chuàng )投整理）

由于目前EGFR小分子抑制劑占據絕大多數的市場(chǎng)份額，它們的獲得性耐藥機制主要與作用于EGFR胞內域后，多條下游信號通路的異常有關(guān)，有別于作用于胞外域的雙抗/ADC，理論上雙抗/ADC是有可能既替代EGFR小分子抑制劑的現有作用，也可以解決它們的耐藥問(wèn)題，市場(chǎng)前景廣闊。那么這方面相關(guān)的臨床進(jìn)展表現如何？

Akalux是一款EGFR ADC光療法，通過(guò)體外紅外線(xiàn)局部照射，定點(diǎn)刺激毒物的釋放，破壞腫瘤細胞膜完整性，導致腫瘤細胞死亡。于2020年9月在日本上市，獲批用于治療局部頭頸癌。這種療法由于其治療條件苛刻，醫院需配備配套激光系統，以及對轉移性腫瘤的無(wú)力大大限制了其應用前景。

Amivantamab是一款EGFR/cMET雙抗，通過(guò)抑制EGFR/cMET介導的信號通路，來(lái)殺傷腫瘤細胞。于2021年5月FDA有條件批準上市，用于治療經(jīng)鉑化療進(jìn)展的EGFR Exon 20ins NSCLC。雙抗再細分點(diǎn)可以分為信號通路轉導型與免疫細胞橋接型，而Amivantamab則屬于信號通路轉導型。目前其獲批的是鉑化療后的NSCLC，并不是經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療的，而在經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者，其相關(guān)膜受體及其下游信號通路都發(fā)生了許多變化，也就是說(shuō)下游的信號轉導已經(jīng)不受藥物控制了，這就不得不對通過(guò)信號通路轉導的雙抗是否還能發(fā)揮相應療效產(chǎn)生了疑惑。

圖5 奧希替尼耐藥機制（來(lái)源：資料2）

還有一款披露了臨床數據的是樂(lè )普生物旗下的美雅珂公司的MRG003，它是國內首款進(jìn)入臨床階段的EGFR ADC藥物，由人源化抗EGFR單抗與毒素微管蛋白抑制劑MMAE通過(guò)可降解的vc連接子偶聯(lián)而成。目前獲批上市的ADC藥物中，同樣采取可降解linker和MMAE毒物的有Agensys的enfortumab vedotin（PVRL4）、羅氏的polatuzumab vedotin（CD79b）、Seagen的brentuximab vedotin（CD30）以及榮昌生物的disitamab vedotin（HER2），針對的靶點(diǎn)都是不一樣，而針對EGFR這個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)度最快的MRG003有望進(jìn)入到這個(gè)大家庭里。

安全性方面，在Ib期里，39名患者中有10名報告了與MRG003相關(guān)的SAE（26.0%），介于奧希替尼（18%）與Amivantamab（30%）之間。

有效性方面，HNSCC的ORR為40%（4/10），優(yōu)于西妥昔單抗的13%，NPC的ORR為44%（4/9），優(yōu)于君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗的23.9%。上述數據均是非1L療法，且為單藥，展示出優(yōu)秀的前景。

在肺癌方面，作為中國發(fā)病率最高的癌種，2020年大約新增92.41萬(wàn)人。其中NSCLC約占肺癌的80%-85%，EGFR陽(yáng)性NSCLC約占NSCLC的60%。

圖6 2020年中國發(fā)病率最高的十種癌癥（來(lái)源：資料3）

據醫學(xué)界腫瘤頻道最新公布的3例臨床結果顯示，病例1患者為晚期原發(fā)性支氣管肺癌（腺癌），接受?？颂婺嵋痪€(xiàn)治療超過(guò)13個(gè)月之久，進(jìn)展（不存在T790M突變）后入組MRG003針對EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC進(jìn)行的2期臨床試驗，治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小51.1%，療效評估達PR。

病例2患者為晚期右肺腺癌，接受吉非替尼一線(xiàn)治療近15個(gè)月，進(jìn)展后接受阿美替尼二線(xiàn)治療5個(gè)月余，疾病再次進(jìn)展，入組2期臨床試驗，接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小50.1%，療效評估達PR。

因為ADC藥物主要依賴(lài)于EGFR親和力以及內吞能力，與下游的信號通路異常關(guān)系較弱，這就使得其有可能涵蓋了目前EGFR-TKI已有兼耐藥后的所有市場(chǎng)。

病例3患者為晚期肺鱗癌（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外顯子14、RET或NTRK基因組異常均為陰性），接受多西他賽+順鉑（DP）方案一線(xiàn)治療，12個(gè)月后疾病進(jìn)展。隨后入組2期臨床試驗接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小54.1%，療效評估達PR，EGFR陰性也有效，進(jìn)一步擴大了適應人群，意味著(zhù)具有搶占PD-1市場(chǎng)的可能，這主要得益于A(yíng)DC藥物特有的“旁觀(guān)者效應”。

而O藥與K藥之爭最精彩的地方莫過(guò)于誰(shuí)先占領(lǐng)1L NSCLC市場(chǎng)，K藥首先獲批1L NSCLC并在之后幾年連續填補1L NSCLC，使其成為當之無(wú)愧的PD-1藥王，年銷(xiāo)售額直達143億美元。

圖7 O藥與K藥歷年來(lái)銷(xiāo)售額（來(lái)源：公司年報，FDA官網(wǎng)）

從這款EGFR ADC披露的現有臨床數據來(lái)看，它的未來(lái)空間很大，展示了挑戰EGFR-TKI與PD-1市場(chǎng)的潛力，隨著(zhù)適應癥的逐步往前推進(jìn)，配合樂(lè )普生物的BD能力，直指近百萬(wàn)人的肺癌市場(chǎng)，值得保持長(cháng)期關(guān)注。

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文章來(lái)源：豐碩創(chuàng )投