近日，樂(lè )普生物向國家藥品監督管理局提交了PD-1單抗普特利單抗（HX008）用于二線(xiàn)治療黑色素瘤的上市申請，并于2021年7月5日獲得CDE正式承辦受理。普特利單抗是樂(lè )普生物首個(gè)申報上市的創(chuàng )新藥物，預示著(zhù)樂(lè )普生物即將加入商業(yè)化階段創(chuàng )新藥公司的行列。

樂(lè )普生物是樂(lè )普醫療董事長(cháng)蒲忠杰博士于2018年1月在上海注冊成立的創(chuàng )新型生物醫藥企業(yè)。公司自創(chuàng )立之初就專(zhuān)注于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，致力于成為一家以同類(lèi)首創(chuàng )及同類(lèi)最佳藥品滿(mǎn)足癌癥患者醫療需求的平臺型創(chuàng )新企業(yè)。運營(yíng)3年多來(lái)，樂(lè )普生物通過(guò)自主創(chuàng )新、并購控股、戰略合作等方式快速構建了一條具有差異化競爭力的產(chǎn)品管線(xiàn)，打造了3大技術(shù)平臺，隨著(zhù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)向后期推進(jìn)也在同步加強產(chǎn)能建設和著(zhù)手銷(xiāo)售和市場(chǎng)隊伍的搭建，前瞻性地與海外公司進(jìn)行授權合作，可以說(shuō)，目前的樂(lè )普生物已經(jīng)具備了平臺型創(chuàng )新企業(yè)的雛形。本文從產(chǎn)品管線(xiàn)、技術(shù)平臺、產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)能力等角度對樂(lè )普生物做一簡(jiǎn)單分析介紹。

以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法目前已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的基石。目前國內已經(jīng)有8款PD-1/ PD-L1藥物獲批上市，圍繞適應癥、價(jià)格、產(chǎn)能、醫保等因素展開(kāi)激烈競爭，這對PD-1/ PD-L1后來(lái)者的差異化潛質(zhì)以及相匹配的治療潛力提出了更高要求。

普特利單抗本身的優(yōu)勢在于采用了延長(cháng)半衰期的設計策略，創(chuàng )新性采用差異化抗體工程技術(shù)在Fc區引入突變，有望減少給藥次數、降低治療費用，進(jìn)一步提高患者的藥物依從性。
 

來(lái)源：樂(lè )普生物招股書(shū)

除了黑色素瘤適應癥接近上市目標之外，樂(lè )普生物還將在下半年提交普特利單抗用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的上市申請。此外，普特利單抗針對胃癌的臨床開(kāi)發(fā)也到了III期階段。

整體而言，雖然樂(lè )普生物在國內PD-1/PD-L1市場(chǎng)上沒(méi)有顯著(zhù)的先發(fā)優(yōu)勢，但在細分適應癥上仍具有一定的競爭力。更重要的是，能成功擁有一款成功商業(yè)化上市的PD-1藥物，對于樂(lè )普生物后續的業(yè)務(wù)拓展而言意義重大。一方面，PD-1/PD-L1藥物已經(jīng)算是腫瘤賽道玩家的標配，即便是手里沒(méi)有PD-1產(chǎn)品的公司，也會(huì )向擁有PD-1產(chǎn)品的公司積極尋求合作，探索各種聯(lián)合療法的治療潛力。另一方面，普特利單抗可謂是樂(lè )普生物商業(yè)化運營(yíng)的敲門(mén)磚，可以幫助樂(lè )普打通研發(fā)、臨床、申報、生產(chǎn)、銷(xiāo)售全鏈條的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，為其后續ADC、溶瘤病毒藥物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化鋪路。

圍繞腫瘤免疫治療方向，樂(lè )普生物首先以PD-1產(chǎn)品奠定了一個(gè)業(yè)務(wù)上的基本盤(pán)；其次則通過(guò)控股和引進(jìn)打造了國內首創(chuàng )甚至全球領(lǐng)先的ADC藥物管線(xiàn)，領(lǐng)先布局了EGFR ADC，CD20 ADC、TF ADC等多款具有差異化競爭優(yōu)勢的項目。

MRG003是樂(lè )普生物/上海美雅珂開(kāi)發(fā)的一款靶向EGFR的ADC藥物，其最大的臨床優(yōu)勢是有望克服小分子EGFR TKI藥物治療而繼發(fā)的多種獲得性耐藥突變，滿(mǎn)足諸多EGFR TKI耐藥患者的臨床需求。此外，基于A(yíng)DC藥物的作用機制，EGFR ADC藥物有望實(shí)現靶標的降解，對于EGFR突變陽(yáng)性患者的早期治療潛力也值得關(guān)注。MRG003目前處于II期階段，也是國內唯一一款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的EGFR ADC藥物，在國內同類(lèi)藥物中的開(kāi)發(fā)進(jìn)度可謂遙遙領(lǐng)先。

全球進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的EGFR ADC藥物

來(lái)源：NextPharma數據庫

MRG001是一款靶向CD20的ADC藥物，擬開(kāi)發(fā)用于治療CD20陽(yáng)性復發(fā)或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤，是樂(lè )普生物在血液瘤領(lǐng)域的重要布局產(chǎn)品。CD19與CD20抗原組合幾乎覆蓋B-NHL的各種腫瘤亞群，在全球首款CD19 ADC藥物上市之后，CD20 ADC藥物有待突破。針對CD20，全球更多的藥物主要集中在特異性雙抗和CAR-T細胞療法上，CD20 ADC藥物競爭較少。實(shí)際上，基于A(yíng)DC藥物的作用機制，MRG001有望克服廣泛出現的CD20靶向藥耐藥問(wèn)題，特別是對于利妥昔單抗聯(lián)合標準化療不應答或有耐藥性的存在原發(fā)性、獲得性耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤。國內目前僅有2款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的CD20 ADC產(chǎn)品，MRG001具備全球First-in-class的潛質(zhì)。

全球在研CD20 ADC藥物

來(lái)源：NextPharma數據庫

MRG004A是一款靶向TF（組織因子）的ADC藥物。TF在多種實(shí)體瘤中高表達，與腫瘤患者的預后不佳密切相關(guān)。全球范圍內尚無(wú)任何靶向TF的藥物獲批上市，在研TF ADC藥物更是少之又少，開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的是Genmab/ Seagen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的tisotumab vedotin，已經(jīng)向FDA提交了上市申請。國內目前公開(kāi)披露的TF ADC藥物僅有樂(lè )普生物的MRG004A產(chǎn)品，研發(fā)進(jìn)度上同樣領(lǐng)先。

全球在研TF ADC藥物

來(lái)源：NextPharma數據庫

除了上述3款頗具特色且具有較大領(lǐng)先優(yōu)勢的ADC藥物之外，樂(lè )普生物還儲備有HER2 ADC藥物MRG002，以及全球首個(gè)進(jìn)入臨床研究的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901。此外，樂(lè )普生物通過(guò)其全資子公司上海美雅珂、合營(yíng)企業(yè)KYM與復旦大學(xué)、中科院上海藥物研究所以及康諾亞生物等外部機構展開(kāi)合作，繼續開(kāi)發(fā)包括MRG004A、CMG901等在內的創(chuàng )新性ADC產(chǎn)品。

就整個(gè)腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)而言，除了PD-1、ADC藥物之外，樂(lè )普生物還擁有在中國內地、香港及澳門(mén)開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利的溶瘤病毒候選藥物CG0070以及與業(yè)務(wù)伙伴聯(lián)合開(kāi)發(fā)的OH2，并探索ADC、溶瘤病毒與PD-1藥物HX008或PD-L1藥物L(fēng)P002的聯(lián)合研究。由此可以看出，樂(lè )普生物已經(jīng)完成了多瘤種、多維度的腫瘤產(chǎn)品布局，可以在多領(lǐng)域開(kāi)展不同產(chǎn)品之間的聯(lián)合治療研究，持續深挖腫瘤免疫治療潛能和市場(chǎng)潛力。

來(lái)源：樂(lè )普生物招股書(shū)

如果說(shuō)具體的產(chǎn)品管線(xiàn)能夠體現企業(yè)在一定時(shí)期的實(shí)力，那么技術(shù)和平臺就代表了企業(yè)遠期發(fā)展的潛力。樂(lè )普生物目前擁有ADC技術(shù)平臺、抗體發(fā)現平臺和分析開(kāi)發(fā)平臺，完整覆蓋了抗體和ADC藥物開(kāi)發(fā)的流程。

來(lái)源：樂(lè )普生物官網(wǎng)

樂(lè )普生物全資子公司美雅珂從Synaffix引進(jìn)了先進(jìn)的GlycoConnectTM定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和HydraSpaceTM極性間隔技術(shù)用于開(kāi)發(fā)ADC藥物。樂(lè )普生物的ADC技術(shù)平臺能夠持續在抗體、鏈接體及有效載荷的工藝開(kāi)發(fā)技術(shù)上進(jìn)行完善和優(yōu)化，實(shí)現對DAR（藥物抗體比率）的精確控制，完成對抗體、連接子及有效載荷的優(yōu)質(zhì)分析及評估，提高偶聯(lián)生產(chǎn)效率降低生產(chǎn)成本。

同時(shí)，樂(lè )普生物也構建了強大的抗體發(fā)現平臺，包括已經(jīng)建成的1011級天然全人源化抗體庫，借助噬菌體展示技術(shù)大幅縮短創(chuàng )新候選藥物的開(kāi)發(fā)周期。此外，樂(lè )普生物基于納米抗體和scFv等蛋白結合域構建了三特異性抗體T細胞連接器平臺，解決T細胞實(shí)體瘤響應不足等問(wèn)題。強大的抗體發(fā)現平臺，不但能夠幫助樂(lè )普生物快速、高效的發(fā)現和開(kāi)發(fā)先進(jìn)的抗體藥物，同樣也會(huì )加強其ADC產(chǎn)品發(fā)展速度，可謂相得益彰。

抗體、ADC藥物的開(kāi)發(fā)，必然離不開(kāi)抗體的培養、生產(chǎn)、分析、分離和純化，樂(lè )普生物的分析開(kāi)發(fā)平臺正是基于這些考量而建，用于支撐最具成本效益的批量生產(chǎn)能力。通過(guò)構建符合GMP的細胞庫，持續改進(jìn)產(chǎn)品的分離和純化工藝，開(kāi)發(fā)相對應的生物藥特征分析方法及檢測技術(shù)，相信對于創(chuàng )新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，猶如水到渠成。

這些技術(shù)平臺為樂(lè )普生物持續開(kāi)發(fā)創(chuàng )新性抗體和ADC產(chǎn)品提供了基本支撐和保障，也就讓公司具有了長(cháng)遠的競爭力。

在新藥產(chǎn)品即將進(jìn)入商業(yè)化階段時(shí)，除了直觀(guān)可見(jiàn)的臨床數據和價(jià)格比拼之外，產(chǎn)能保障、商業(yè)團隊都會(huì )成為每家公司未雨綢繆的因素。

樂(lè )普生物2019年在北京建成了2000L抗體生產(chǎn)線(xiàn)并已投入使用，用于支持產(chǎn)品的內部開(kāi)發(fā)和GMP標準下的臨床藥品制造和商業(yè)生產(chǎn)。在溶瘤病毒生產(chǎn)方面，樂(lè )普生物引進(jìn)了領(lǐng)先的無(wú)血清懸浮培養技術(shù)和ATF灌流培養技術(shù)，搭建多種溶瘤病毒工藝開(kāi)發(fā)平臺，建設設計產(chǎn)能200L溶瘤病毒藥物生產(chǎn)線(xiàn)。

同時(shí)，公司正在上海建設生物園一期工程，包括12000L產(chǎn)能的生物醫藥生產(chǎn)線(xiàn)以及配套的實(shí)驗室等，預計將在2021年底投產(chǎn)使用其中的6000L生產(chǎn)線(xiàn)。

在公司核心團隊方面，樂(lè )普生物相比諸多科學(xué)家創(chuàng )立的Biotech公司可能具有天然優(yōu)勢。首先，樂(lè )普生物創(chuàng )始人蒲忠杰博士已經(jīng)在產(chǎn)業(yè)界打拼數十載，見(jiàn)證了中國醫藥行業(yè)的整個(gè)發(fā)展歷程，為樂(lè )普生物制定了前瞻性的戰略布局和差異化的競爭策略，這一點(diǎn)在樂(lè )普生物現有的產(chǎn)品管線(xiàn)和技術(shù)平臺上也得到驗證。蒲忠杰長(cháng)期積累的商業(yè)資源和渠道網(wǎng)絡(luò )對于即將進(jìn)入商業(yè)階段的樂(lè )普生物來(lái)說(shuō)也是一筆隱形財富。其次，翻開(kāi)樂(lè )普生物高管團隊的履歷，在公司戰略、新藥發(fā)現、臨床開(kāi)發(fā)、藥政注冊等關(guān)鍵職位上的成員無(wú)一不是行業(yè)征戰多年的老兵。最后，作為樂(lè )普生物大股東之一的樂(lè )普醫療具有成熟的藥品研發(fā)和商業(yè)銷(xiāo)售經(jīng)驗，積累了豐富的市場(chǎng)注入和市場(chǎng)分銷(xiāo)資源，和樂(lè )普生物的新藥產(chǎn)品商業(yè)化具有很好的協(xié)同作用，這無(wú)疑會(huì )讓樂(lè )普生物的商業(yè)化能力建設事半功倍。

樂(lè )普生物雖然不是腫瘤治療領(lǐng)域的先行者，但是從公司業(yè)務(wù)發(fā)展情況來(lái)看，能夠一直保持“通過(guò)醫藥創(chuàng )新，提高患者生存質(zhì)量”的初心，立足腫瘤免疫、圍繞先進(jìn)療法，打造了極具潛力的創(chuàng )新產(chǎn)品管線(xiàn)，尤其是在A(yíng)DC藥物領(lǐng)域，已經(jīng)儲備幾款頗具潛力且進(jìn)度領(lǐng)先的潛在First-in-class產(chǎn)品。此外，從創(chuàng )新產(chǎn)品布局與開(kāi)發(fā)、技術(shù)平臺搭建、商業(yè)化準備等一系列動(dòng)作也能看出，樂(lè )普生物也在腫瘤治療做“縱深”發(fā)展，正在從Biotech公司向BioPharma企業(yè)演化，而得益于充足的產(chǎn)能保障和管理團隊的豐富經(jīng)驗和資源，樂(lè )普生物的商業(yè)拓展前景也較被人看好。中國未來(lái)腫瘤藥物市場(chǎng)的版圖上，必然會(huì )有樂(lè )普生物的身影。

文章來(lái)源：醫藥魔方