乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴重威脅著(zhù)女性生命健康?？笻ER2治療是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療基石，當前，如何克服耐藥問(wèn)題已成為研究者探索的重點(diǎn)。一項樂(lè )普生物的新型抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG002治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的多中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增和擴大的I期研究正在如火如荼地開(kāi)展。吉林大學(xué)第一醫院呂錚副主任醫師、賈琳主治醫師收治的一例多線(xiàn)治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，經(jīng)MRG002治療僅2周期，肝轉移灶從由15.97 mm縮小至10.01 mm，評估為部分緩解（PR）。治療期間患者耐受性好。

病例簡(jiǎn)介

初診情況：絕經(jīng)后女性，6年前因“乳腺癌”行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：（右側乳腺）浸潤性導管癌III級，腫塊大小3.5 cm*3 cm*2.5 cm，乳頭及各象限未見(jiàn)癌，乳腺旁淋巴結見(jiàn)轉移癌（6/15）。­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­免疫組化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki67（+60%）。術(shù)后診斷為右側乳腺浸潤性導管癌IV期?；颊呓?jīng)6線(xiàn)治療且使用過(guò)拉帕替尼、T-DM1等藥物，目前無(wú)有效的治療方案。

表1  患者的治療經(jīng)過(guò)

入組情況

綜合評估患者，ECOG評分為1分，具有符合RECIST v1.1定義的可測量病灶，并符合所有入組標準，于2021.4.20簽署知情同意書(shū)，2021.5.10入組接受MRG002治療?；颊呋€(xiàn)期多發(fā)轉移（肺轉移、肝轉移），2021.6.21治療第2周期時(shí)進(jìn)行了第1次影像學(xué)評估，發(fā)現肝轉移灶由15.97 mm縮小至10.01 mm（圖1）。評估為PR。同時(shí)患者治療期間耐受性好，不良反應多為1級。

MRG002未來(lái)可期

乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴重威脅著(zhù)女性生命健康。其中，HER2陽(yáng)性乳腺癌占比約為20%~25%。曲妥珠單抗的問(wèn)世顯著(zhù)改善了這部分患者的預后，隨著(zhù)患者生存期的延長(cháng)、靶向治療的廣泛應用，耐藥已成為臨床亟待解決的重點(diǎn)問(wèn)題。早在100多年前，著(zhù)名的德國科學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者Paul Ehrlich就提出了“魔術(shù)子彈”（magic bullet）的概念，隨著(zhù)生物技術(shù)水平的發(fā)展，單克隆抗體研發(fā)的不斷突破，以ADC為代表的“魔術(shù)子彈”帶來(lái)了腫瘤治療領(lǐng)域的新希望，也成為了國內外抗體藥物研發(fā)的新熱門(mén)。

這項多中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增和擴大的I期臨床研究旨在探索MRG002治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。7月2~3日，2021年中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì )（BOC）暨Best of ASCO^®? 2021 China（BOA）上公布了研究的初步結果，MRG002安全性良好，16例可評估療效的乳腺癌患者客觀(guān)緩解率（ORR）高達50.0%，疾病控制率（DCR）高達81.3%。振奮人心的數據再次證實(shí)了ADC藥物的臨床應用前景。

當前，對于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，國內外多個(gè)指南推薦的標準一線(xiàn)治療方案為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，二線(xiàn)治療有乳腺癌領(lǐng)域首個(gè)ADC類(lèi)藥物T-DM1、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吡咯替尼等，三線(xiàn)治療尚未達成共識，多個(gè)ADC類(lèi)藥物正在積極探索布局?；厥妆纠橄侔┗颊叩脑\療經(jīng)過(guò)，首先，患者在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、吡咯替尼多個(gè)抗HER2靶向治療、化療、放療等多線(xiàn)治療后疾病進(jìn)展，納入臨床研究，予MRG002治療2個(gè)周期即觀(guān)察到了肝轉移灶的明顯縮小，療效評價(jià)為PR。MRG002在T-DM1經(jīng)治HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中仍然有效，彰顯了MRG002強大的抗腫瘤療效，這與其獨特的結構和創(chuàng )新的作用機制相關(guān)。MRG002由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細胞表面HER2抗原特異性結合，內化并釋放細胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂等微管相關(guān)功能，發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。放眼當下乳腺癌抗HER2治療研究進(jìn)展，MRG002對于T-DM1經(jīng)治患者依然具有良好的抗腫瘤活性，類(lèi)似的結果僅在DS-8201相關(guān)研究中可見(jiàn)。第二，患者在治療過(guò)程中不良反應可控。MRG002創(chuàng )新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導致Fc與效應免疫細胞結合減少，盡可能避免了MRG002對免疫細胞的潛在殺傷作用，保護了患者的免疫功能。隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，研究者將進(jìn)一步觀(guān)察MRG002的療效和安全性。

目前，這項MRG002治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者的多中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增和擴大的I期臨床研究仍在積極開(kāi)展，可喜的是，題為“FIH Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors”的研究摘要成功被歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）2021年會(huì )收錄，而MRG002治療HER2低表達局部晚期或轉移性乳腺癌的臨床研究也在布局。期待更多研究結果的發(fā)布，為這部分患者帶來(lái)新希望！

（病例提供和全文審校：吉林大學(xué)第一醫院賈琳主治醫師、呂錚副主任醫師）

文章來(lái)源：中國醫學(xué)論壇報